مهندسی ساخت دارو مهندسی ساخت دارو

ترجمه: حمید وثیق زاده انصاری




 
درگذشته رسم بر آن بود که کارخانه‌های داروسازی از ترکیبی که در طبیعت وجود داشت و مردم به طور سنتی از اثر دارویی آن استفاده می‌کردند، کار طراحی داروی تازه‌ای را آغاز می‌کردند تا سرانجام موفق به کشف طرحی شوند که الگوی شیمیایی آن ماده‌ی طبیعی باشد. ولی اینک نخست طرح‌های گوناگون شیمیایی ریخته می‌شود و سپس اثرات دارویی آن‌ها آزمایش می‌شود تا روشن گردد که کدام یک اثر نیکوی درمانی دارند. آن گاه بهترین ترکیب‌ها را انتخاب می‌کنند و چندان آن‌ها را اصلاح می‌کنند تا نه تنها بر میزان فعالیت زیستی و دارویی آن‌ها افزوده شود، بلکه خاصه‌های سودمند دیگری که یک داروی خوب باید داشته باشد نیز بر آن‌ها اضافه شود. برای مثال، اثر دارو را طولانی‌تر می‌کنند یا بر پایداری آن می‌افزایند تا بتوان آن را به طور خوراکی تجویز کرد و یا ممکن است اثرهای جانبی زیان آور آن را حذف کنند. داروشناسان از این راه تاکنون داروهای مفید بسیاری طراحی کرده‌اند، اما باید خاطر نشان ساخت که برای دست یافتن به هر داروی مفید، مجبور به ساختن و آزمایش هزاران ترکیب هستند که این کار بسیار وقت گیر و پرهزینه است و معمولاً میلیون‌ها دلار خرج برمی‌دارد.
برخی پژوهش‌گران راهی تازه برای اصلاح این روش پیشنهاد کرده‌اند. شیوه‌ی آن‌ها متکی بر آخرین پیش‌رفت‌ها در زمینه‌ی زیست شیمی، زیست شناسی مولکولی، و ژنتیک است. در این شیوه، به جای جستجوی کورکورانه به امید یافتن دارویی مفید و سودمند، نخست هدفی را که دارو پس از ورود به بدن باید بیابد و به اصطلاح به آن اصابت کند به دقت و با شرح جزئیات مشخص می‌کنند، آن گاه دست به کار طراحی دارویی می‌شوند که بتواند از عهده‌ی هدف بر آید، و برای این کار ممکن است لازم آید که ساختار دارویی را دگرگون کنند و به بررسی چگونگی واکنش هدف به دارو بپردازند. استفاده از این روش که چرخه‌های طراحی نامیده می‌شود در صنعت داروسازی در طی دهه‌های گذشته پیش‌رفتی مهم و چشم‌گیر بوده است.
هدف داروها معمولاً یک مولکول بزرگ و اغلب یک پروتئین است. اخیراً با پیش‌رفت‌های صورت گرفته در زیست شیمی و زیست شناسی مولکولی، شناخت ما از زیست شناسی و شیمی چنین هدف‌هایی بهتر شده است. برخی از هدف‌ها آنزیم‌هایی هستند که گام‌های مهم فرایندهای زیست شناختی را سرعت می‌بخشند. اگر دارویی به یک آنزیم پیوند یابد، دارو آنزیم را از فعالیت باز می‌دارد و بدین ترتیب فرایند زیست شناختی وابسته به آن آنزیم متوقف می‌شود. برای مثال از آنزیمی به نام رنین می‌توان یاد کرد که در افزایش فشار خون نقش عمده دارد. اگر بتوان ترکیبی یافت که جانشین ماده‌ای گردد که به طور طبیعی با رنین پیوند می‌یابد، می‌توان رنین را از کار بازداشت. چنین ماده‌ای دست‌مایه‌ی مناسبی برای ساختن دارویی است که از فزونی فشار خون پیش‌گیری کند.
از هدف‌های دیگر، می‌توان از مولکول پروتئینی نام برد که بر سطح برخی یاخته‌ها قرار دارد. طبیعت، این پروتئین یا گیرنده‌ها را برای اتصال به هورمون به وجود آورده است. هورمون‌ها، مولکول‌های پیچیده و مهمی هستند که به منزله‌ی پیام‌برهای شیمیایی بین بافت‌های مختلف بدن عمل می‌کنند. برای مثال، هورمون آدرنالین که از غده‌ی فوق کلیه ترشح می‌شود همراه با گردش خون به قلب می‌رسد و بر شمار ضربان قلب می‌افزاید. در طی دهه‌های گذشته، پژوهش‌گران، توالی‌های قرار گرفتن اسیدهای آمینه‌ی بسیاری از پروتئین‌های پیچیده‌ای را که گیرنده‌های مولکول‌هایی مانند آدرنالین، استیل کولین، و انسولین هستند، پیدا کرده‌اند. در این جا باید خاطر نشان ساخت که شناخت ساختار یک گیرنده به تنهایی کافی نیست، بلکه باید بدانیم گیرنده‌ها چگونه هورمون‌ها را می‌شناسند و آن‌ها را می‌گیرند، و یا اگر هدف دارویی آنزیم باشد، آن آنزیم چگونه به پایه‌ی خود وصل می‌شود. پس از این شناخت است که می‌توان چگونگی دخالت یک مولکول دارو در این فرایند را فهمید. پیش‌رفت‌هایی که اخیراً در شیوه‌های آنالیز پرتو ایکس، سیستم کامپیوتر و به خصوص گرافیک حاصل شده است به شیمی‌دان‌ها این فرصت را داده است تا در این زمینه به پیش‌رفت‌های مهم و عملی دست یابند. با کمک گرفتن از این شیوه‌هاست که شیمی‌دان‌ها می‌توانند اشکال مختلف مولکول‌های پیچیده‌ی دارویی را شرح دهند و از آن‌ها تصویرهای سه بعدی تهیه کنند.
بیش از چهل و پنج سال پیش، دیوید فیلیپ و همکارانش در انستیتو سلطنتی لندن کشف کردند که آنزیم لیزوزیم دارای شکاف یا چنگالی است که امروزه پیوندگاه نامیده می‌شود. در این شکاف است که سوبسترهای این آنزیم جفت یا سوار می‌گردد. سپس معلوم شد که آنزیم‌ها و گیرنده‌های دیگر نیز دارای چنین شکافی هستند. اما آیا دانستن ساختار پیوندگاه‌ها، شیمی‌دان‌ها را قادر به طراحی داروهای مناسب خواهد کرد؟ برای این که دارو مؤثر واقع شود، باید به طور اختصاصی و محکم به جای سوبسترهای طبیعی پیوند یابد.
اما متأسفانه باید گفت که حتی با بهترین شیوه‌های بلورنگاری پرتو ایکس، هنوز زیست شیمی‌دانان اطلاعات چندانی راجع به شکل‌های سه بعدی اغلب هدف‌های دارویی ندارند. می‌توان گفت که روی هم رفته، پژوهش‌گران خیلی چیزها در باره‌ی ساختار آنزیم‌های نسبتاً ساده‌ای مثل رنین می‌دانند، ولی اطلاعات زیادی در باره‌ی ساختار گیرنده‌های هورمون‌ها و مولکول‌های پروتئینی پیچیده‌ای که علائم دستگاه عصبی را منتقل می‌کنند ندارند. این گیرنده‌ها اغلب به غشای یاخته متصل هستند و همین امر، جداسازی آن‌ها را مشکل و بلوری شدن آن‌ها را تقریباً غیر ممکن ساخته است. اما اگر بتوان ساختار سه بعدی هدف دارویی را به دقت مشخص کرد و نمونه‌ای از چگونگی واکنش متقابل دارو با هدف را معین کرد می‌توان بر اثربخشیِ دارو افزود. برای مثال، می‌توانیم مولکول دارو را چنان تغییر دهیم که بهتر با هدف خود جفت شود. این تغییر را ممکن است با تغییر بار الکترونی مولکول، روغنی شدن آن و یا شکل آن به وجود آورد. به این ترتیب می‌توان مولکول دارویی تازه‌ای ساخت که همه‌ی این اصلاحات در آن اعمال شده باشد و سپس به آزمون چگونگی پیوند آن به هدف پرداخت. البته این کار به همین سادگی که ما از آن صحبت می‌کنیم نیست. ما هنوز در طراحی مولکول‌های تازه مجرب نیستیم و هنوز باید ساختار پیچیده‌ی آمیزه‌ی تازه را که از پیوند با هدف پدید آمده است مطالعه و بررسی کنیم. از این مطالعات و بررسی‌ها چنین برمی‌آید که باز هم باید اصلاحات بیش‌تری در ساختار مولکول‌های تازه صورت بگیرد. بنا بر این روز از نو و روزی از نو، باید مولکول تازه‌ای با تغییراتی که ضروری به نظر می‌رسد یسازیم، پیوند آن را آزمایش کنیم و باز هم به بررسی ساختار این آمیزه‌ی نو بپردازیم.
برای ساختن یک داروی تازه باید بارها و بارها چرخه‌ی طراحی را پیمود تا در هر بار بتوان اصلاحی جزئی اعمال کرد. چرخه‌ی طراحی دارو بسته به فرایندی که شیمی‌دان‌ها برای اصلاح دارو انتخاب می‌کنند متفاوت است. برای مثال، اگر دارو پروتئین باشد، چرخه‌ی طراحی با مهندسی پروتئین سر و کار دارد و طراحان دارو از شیوه‌ی مهندسی ژنتیک برای اصلاح پروتئین بهره می‌گیرند. پژوهش‌گران، چرخه‌ی مهندسی پروتئین را برای ساختن هورمون انسولین به کار گرفته‌اند. در حدود هفتاد سال پیش، فِرِد سانگر، که در آزمایش‌گاه شورای پژوهش‌های پزشکی در زمینه‌ی زیست شناسی مولکولی در کیمبریج کار می‌کرد، کشف کرد که انسولین پروتئین کوچکی است که از پنجاه و یک اسید آمینه در دو زنجیره درست شده است. امروزه بسیاری از مبتلایان به دیابت از انسولین برای کاستن از میزان قند خونشان استفاده می‌کنند، زیرا بدن آنان به قدر کافی انسولین تولید نمی‌کند و باید یکی دو بار در روز انسولین تزریق کنند. از سالیان پیش، دانشمندان با جدا ساختن انسولین از لوزالمعده‌ی انسان، گاو، خوک، و سایر حیوانات، در باره‌ی این هورمون به پژوهش پرداخته‌اند و چگونگی پیوند انسولین طبیعی را به گیرنده‌های آن یاخته‌ها مطالعه کرده‌اند. سپس این مولکول‌های طبیعی را به راه‌های گوناگون تغییر دادند، به طوری که متوجه شدند که چه قطعاتی از اسیدهای آمینه‌ی آن قبل از پیوند به گیرنده‌های خود باید حتماً حضور داشته باشند. از سال 1969 میلادی، امکان تهیه‌ی تصویر سه بعدی از هورمون با پرتو ایکس میسر شد. به این ترتیب توانستند وضعیت اسیدهای آمینه‌ی اصلی و اساسی انسولین را به تصویر درآورند. ولی باز هم حل مشکل آسان نشد، زیرا مولکول‌های انسولین نه تنها به گیرنده‌های خود پیوند می‌یابند، بلکه به هم‌دیگر نیز می‌چسبند. چسبیدن مولکول‌های انسولین مشکل جدیدی به بار می‌آورد و آن کُندی جذب آن است. این مشکل با کمک گرفتن از نمودارهای کامپیوتری مولکول انسولین که در عین پیوند به گیرنده‌ها به یک‌دیگر نمی‌چسبیدند حل شد.
کار بعدی عبارت بود از جداسازی ژن – DNA یا دزاکسی ریبونوکلئیک اسید – که حامل فرمان رمز برای ساختن پروتئین انسولین است. و پس از آن، انتقال این ژن به باکتریی مانند اشریشیاکولی تا ژن را به ظهور برسانند و انسولین بسازند. در بسیاری از موارد، این کار بدون هیچ اشکالی و مستقیماً با گرفتن ژن طبیعی انجام می‌گیرد. اخیراً پژوهش‌گران توانسته‌اند جایگاه اخنصاصی گیرنده را در این پروتئین با دگرگون ساختن ژنی که حامل رمز آن پروتئین است تغییر دهند. تیم تحقیقات صنعتی و علمی دانشگاه یورک و نوو به آزمایش انسولین‌هایی پرداختند که چند سال پیش بر مبتلایان دیابت مهندسی شده‌اند. علاوه بر این، با استفاده از طراحی داروها، عوامل عفونی مثل ویروس را نیز می‌توان از بین برد. پژوهش‌گران انستیتوی ملی سرطان در واشینگتن ساختار دقیق سه بعدی آنزیمی که پروتئیناز است و HIV (ویروس ایدز) را به حد رسیدگی و تکامل نهایی خود می‌رساند مشخص کرده‌اند. این آنزیم، پیش‌تازان غیر فعال را به انواع کوچک‌تر و فعال تجزیه می‌کند. دانستن ساختار این پروتئیناز کمک مهمی به طراحی دارویی که این آنزیم را از فعالیت باز دارد می‌کند و بدین ترتیب سلاح مفیدی در جنگ علیه ایدز خواهیم داشت.
با به کارگیری چرخه‌ی طراحی، می‌توان واکسن‌های بهتری نیز ساخت. در روش مرسومِ تهیه‌ی واکسن، از عامل عفونی کشته یا ضعیف شده برای تهیه‌ی واکسن استفاده می‌شود که گاه افراد در اثر همین واکسن به آن بیماریِ خاص مبتلا می‌شوند، زیرا عامل عفونی کاملاً ضعیف و غیر فعال نشده است. پس باید برای حل این‌چنین اشکال‌هایی از شیوه‌های دقیق و تازه استفاده کرد. اولین قدم در این راه، شناسایی پروتئین‌هایی (پادگن‌هایی) است که در سطح باکتری یا یک ویروس وجود دارند تا بتوان از خواص پادگنی آن‌ها برای تهیه‌ی واکسن استفاده کرد. این روش درباره‌ی باکتری‌ها عملی است ولی راجع به بیماری‌های ویروسی مثل ویروس سرماخوردگی و ویروس ایدز نمی‌تواند کاربرد داشته باشد زیرا این ویروس‌ها به سرعت پوشش پروتئینی خود را تغییر می‌دهند و از تیررس پادتن‌های ضد خود فرار می‌کنند.
روش چرخه‌ی طراحی، بدون شک نقشی مهم در طراحی پروتئین‌ها، داروها و واکسن‌های تازه در آینده خواهد داشت. اما در عین حال باید گفت که بهترین راه برای داروسازان، استفاده از مخلوطی از روش‌های جدید و قدیم است، یعنی پیدا کردن یک مولکول راهبر به روش انتخاب تصادفی و سپس مطالعه در باره‌ی چگونگی عمل متقابل آن با گیرنده‌های موجود در بدن و بعد از آن اصلاح آن مولکول با چرخه‌ی طراحی.
منبع: راسخون